Descifrando el código: Nuevos indicios en nuestra sangre podrían mejorar nuestra comprensión de las enfermedades y repercutir en su tratamiento

Hace casi 20 años, responsables científicos del Reino Unido iniciaron un ambicioso estudio: para crear UK Biobank, una base de datos biomédicos de gran potencia para la investigación en salud pública. Entre 2006 y 2010, UK Biobank reclutó a medio millón de voluntarios de todo el Reino Unido, recopilando información biológica y datos relacionados con la salud (incluidos datos genéticos, biomarcadores, estilo de vida, imágenes e información medioambiental) para posibilitar descubrimientos científicos sobre la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades. ¿El resultado? Un impactante estudio de cohortes poblacionales a largo plazo, a disposición de los investigadores de todo el mundo para ayudar a mejorar nuestra comprensión de enfermedades como las cardiopatías, el cáncer o la depresión, de modo que puedan desarrollarse terapias más específicas para tratarlas, curarlas e incluso prevenirlas.

Hubo, recientemente, un importante hito en estos esfuerzos: la revista científica Nature publicó un artículo en el que se comparten los resultados preliminares del proyecto UK Biobank Pharma Proteomics Project (UKB-PPP), una colaboración que ha generado el mayor conjunto de datos proteómicos del mundo.

¿Qué es la proteómica y cómo puede ayudarnos a avanzar hacia la medicina de precisión? Nos hemos reunido con el doctor Chris Whelan, del equipo de I+D de Ciencia de Datos y Salud Digital de Janssen, quien ha dirigido la colaboración y es el autor correspondiente del artículo, para saber más sobre lo que esto significa para la ciencia y para los pacientes.

P: Primero, lo primero: ¿qué es exactamente la proteómica?
Chris Whelan: Cuando la gente piensa en los factores que impulsan las enfermedades, suele pensar en la genética: si su madre o su padre han padecido una determinada enfermedad, es posible que tenga más probabilidades de desarrollarla debido a su composición genética. Los avances en el conocimiento del genoma humano en los últimos años -incluida la finalización de la primera secuencia genómica completa en el marco del Proyecto Genoma Humano el año pasado- han hecho aumentar con creces nuestra comprensión de las enfermedades.

Pero los genes son solamente una parte de un rompecabezas muy complejo. Pongamos por caso a dos personas genéticamente predispuestas a desarrollar una determinada enfermedad: una la desarrolla y la otra no. ¿Por qué ocurre esto, biológicamente hablando?

Una visualización en 3D del Reino Unido, que se compone de antígenos, rodeados de anticuerpos, que producen una señal de concentración de proteínas tras unirse a los antígenos.

Aquí es donde entran en juego las proteínas. Las proteínas son el producto final de los genes, los componentes básicos de todos los organismos vivos. En pocas palabras, la proteómica es el estudio a gran escala de esas proteínas, incluida su estructura, su composición y cómo funcionan e interactúan entre sí en el organismo. Gracias a la proteómica, podemos medir miles de proteínas que circulan por el torrente sanguíneo de una persona, lo que nos permite comprender cómo el genoma y el proteoma humanos influyen en la aparición y desarrollo de las enfermedades.

P: Cuéntenos más sobre su reciente estudio publicado en Nature.
Chris: El artículo de Nature describe la formación y la investigación preliminar del UK Biobank Pharma Proteomics Project (UKB-PPP), una colaboración entre 13 empresas biofarmacéuticas, incluida Janssen. El UKB-PPP se creó para medir casi 3000 proteínas del plasma sanguíneo, recogidas de 54 219 participantes del Biobanco del Reino Unido, lo que lo convierte en el mayor estudio de biomarcadores sanguíneos del mundo.

Como primer paso -y tema central de esta reciente publicación-, las trece empresas estudiaron en colaboración cómo se regulan genéticamente las concentraciones de proteínas circulantes. Hemos llevado a cabo estudios de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) -exploraciones del genoma sin hipótesis de los cromosomas 1 a 23- para crear una biblioteca de más de 14 000 variantes genéticas que influyen en los niveles de proteínas en sangre, el 80 por ciento de las cuales eran desconocidas hasta ahora.

Esta biblioteca -que en las próximas semanas estará a disposición de científicos de todo el mundo a través del Biobanco del Reino Unido- puede utilizarse para trazar una imagen más matizada de vías biológicas complejas, como las del sistema inmunitario. También puede ayudarnos a estudiar las relaciones causales entre proteínas y enfermedades, lo que nos ayudaría a determinar qué proteínas podrían servir como nuevas dianas farmacológicas eficaces. La inteligencia artificial (IA) y el aprendizaje automático (AM) desempeñarán un papel clave en este ámbito, ya que nos permitirán detectar patrones difíciles de identificar por el ojo humano.

Junto con el análisis genético, también comparamos directamente los niveles de proteínas en los casos de enfermedad frente a los controles. De este modo, se captaron varios biomarcadores sanguíneos bien establecidos y utilizados en entornos hospitalarios, como el NT-proBNP para enfermedades cardíacas. También hallamos asociaciones con enfermedades menos establecidas que, algún día, podrían convertirse en nuevos y potentes biomarcadores. Por ejemplo, una proteína llamada Factor 15 de Diferenciación del Crecimiento (GDF-15) se asoció a 18 de las 20 enfermedades más prevalentes en el Biobanco del Reino Unido, lo que indica que puede tratarse de un marcador general del estrés celular y, en consecuencia, del estado de salud de una persona. También observamos una fuerte regulación al alza de las proteínas inflamatorias en las personas que experimentaban episodios depresivos.  

P: ¿Por qué esto es importante para la ciencia y para los pacientes?
Chris: Una comprensión más profunda de las causas de enfermedades complejas -no solamente a nivel genético, sino también proteínico- podría tener una enorme repercusión en la lucha contra las enfermedades.

La mayoría de los medicamentos modernos se desarrollan teniendo en cuenta una única proteína diana. En la mayoría de los casos, sin embargo, son varias las proteínas que interactúan para provocar la enfermedad. Si pudiéramos desarrollar medicamentos dirigidos simultáneamente a colecciones de proteínas, impidiendo sus interacciones causantes de enfermedades, podríamos mejorar potencialmente nuestra capacidad para tratar, curar o incluso prevenir enfermedades antes de que se desarrollen.

La proteómica también puede ayudarnos a comprender las diferencias biológicas fundamentales entre pacientes con la misma enfermedad. Tomemos la depresión, por ejemplo: algunos pacientes sufren insomnio, mientras que otros tienen problemas metabólicos; algunos responden bien a su primera terapia, mientras que otros sufren una depresión que resiste al tratamiento de por vida. La proteómica podría ayudarnos a descubrir las vías biológicas que impulsan un “subtipo” de una enfermedad compleja frente a otro, lo que, a su vez, podría ayudarnos a desarrollar terapias más específicas y administrar los medicamentos adecuados a los pacientes adecuados en el momento oportuno.

P: Más allá de la identificación de objetivos, ¿qué otras repercusiones podrían tener esto en la I+D farmacéutica?
Chris: Lo que más me apasiona es el potencial de la proteómica como herramienta de predicción. Por ejemplo, podría tener una enorme repercusión si pudiéramos predecir si una persona puede desarrollar una enfermedad, y cuándo, e intervenir a tiempo. O si pudiéramos predecir aspectos como la seguridad, la eficacia y la toxicidad antes incluso de iniciar los ensayos clínicos en la vida real, lo que podría ayudarnos a garantizar que solamente avancemos en el desarrollo clínico de los candidatos más prometedores, acortando potencialmente los plazos de desarrollo y llevando la innovación más rápidamente a los pacientes que la necesitan.

P: Sabemos que este trabajo se realizó en colaboración con muchos otros socios en el marco del Proyecto Proteómica Farmacéutica (PPP) del Biobanco del Reino Unido. ¿Qué tenía de especial esta colaboración?
Chris: Además de la envergadura de este esfuerzo -uno de los mayores consorcios industriales de este tipo-, el UKB-PPP es también una colaboración en el sentido más estricto de la palabra. El hecho de que científicos de empresas que de otro modo podrían considerarse “competidoras” hayan colaborado en este trabajo es una prueba del potencial de la proteómica como próxima frontera de la biotecnología. En los últimos años, he tenido la suerte de ver cómo otros científicos utilizan el conjunto de datos de formas nuevas, impresionantes e innovadoras. Es gratificante ver cómo este conjunto de datos y la colaboración subyacente están enriqueciendo el ya vasto conjunto de datos del Biobanco del Reino Unido y allanando ya el camino para nuevos e interesantes descubrimientos.

Esto también ha despertado entusiasmo y ha impulsado la colaboración dentro de Janssen, entre el equipo de I+D de Ciencia de Datos y Salud Digital del que formo parte, nuestros equipos de Descubrimiento y colegas de todas nuestras áreas terapéuticas. La ciencia -y la I+D en particular- es verdaderamente un deporte de equipo. Me siento muy afortunado de trabajar en este campo en un momento en el que los avances en biología, química y tecnología están permitiendo progresos tan revolucionarios. Soy muy optimista sobre lo que nos depara el futuro.

Nota: También son coautores del artículo el Dr. Liping Hou, científico principal de Análisis e Información de la Población, Inteligencia Artificial, Aprendizaje Automático y Salud Digital, y la Dra. Dawn M. Waterworth, directora sénior de Ciencias Traslacionales, Inmunología de Janssen R&D.

4 de octubre de 2023